感染新冠诱发心肌炎？或因病毒S蛋白导致心肌纤维化和收缩功能受损

摘要：截至目前，全国多地已经度过第一波新冠病毒感染高峰，绝大多数患者正处于身体恢复阶段。

但值得警惕的是，核酸或抗原阴性并不表示体内病毒已经完全被清除，即使感染期间各种急性症状消失，我们的身体还是需要时间去修复病毒感染带来的各种伤害。

此前，我们在《全球新冠后遗症患者预计近1.45亿，“阳康”后还要警惕这些「新冠后遗症」！》一文中向大家科普了新冠感染康复之后仍旧存在的一些症状，即使核酸或抗原转阴，病毒带来的伤害还并未完全消失，人体仍旧处于相对比较脆弱的状态，因此一定要注意休息和恢复。

很多感染者表示感染新冠病毒之后患上了心肌炎，临床上，心肌炎多由病毒感染所致，普通感冒也可能会诱发。病毒性心肌炎是一种较为罕见但同时也可能会致命的新冠感染并发症，其主要症状表现为发热、呼吸困难以及胸部不适。在感染新冠之后，病毒会入侵人体心肌细胞，引起免疫系统过度激活，进而可能会诱发心肌炎。

早些时候有研究证实新冠病毒可以感染并损伤心肌细胞，但具体损伤机制尚不清楚。近日，来自美国南卡罗莱纳大学医学院的研究团队发现，新冠病毒的S蛋白可诱导线粒体代谢基因的长期转录抑制，并导致心脏纤维化和心肌收缩损伤，或许这一机制可以解释为什么一些人在感染新冠病毒之后罹患心肌炎。该项研究结果以“The SARS-CoV-2 Spike protein induces long-term transcriptional perturbations of mitochondrial metabolic genes, causes cardiac fibrosis, and reduces myocardial contractile in obese mice”为题，发表在预印本平台bioRXiv上。

图1 研究团队发现新冠病毒的S蛋白可诱导线粒体代谢基因的长期转录抑制并导致心脏纤维化和心肌收缩损伤（图源：[1]）

研究团队开发了一种具有SARS-CoV-2适当表面趋向性的刺图蛋白假型（Spp）病毒，用于体外病毒进入测定并施用于高脂饮食（HFD）喂养的小鼠，接着使用RNA-seq或实时RT-PCR在引入Spp后2小时、24小时以及3周、6周、24周分析其全身病毒载量和心脏转录组，并监测其心脏功能。

在进行了低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）与Spp病毒结合测定后，研究人员发现LDL-c与Spp的亲和力很高。在LDL-c存在的情况下，Spp病毒进入人类皮肤毛细血管内皮细胞（HDMVECs）、巨噬细胞（MØ）、心肌细胞样H9C2细胞等能力增强。经研究发现，LDL-c联合细胞表面的B类1型清道夫受体（SR-B1）增强Spp进入细胞的能力，SR-B1抑制剂BLT-1可以抑制Spp进入HDMVEC、MØ 和 H9C2中等细胞的能力。

图2 LDL-c增强Spp进入细胞的能力，这一通路可被SR-B1抑制剂BLT-1阻断（图源：[1]）

接着，研究人员观察了小鼠血清中LDL-c的水平以及不同组织器官细胞中SR-B1的表达，发现与正常饮食组小鼠相比，高脂饮食组小鼠的心脏、脂肪组织和肾脏细胞中SR-B1蛋白水平增加，但肝脏、肺、脾脏中SR-B1没有显著增加。

同时，施用Spp病毒2小时后，病毒在高脂饮食组小鼠的心脏、肾脏、主动脉和脂肪组织中选择性增加，并且在24小时后仍在肾脏以外的组织中积累，包括心脏和脂肪组织。

图3 Spp病毒在HFD小鼠中的全身传播（图源：[1]）

研究人员试图从基因的差异表达来分析病毒积累的差异性，对小鼠的心肌基因表达进行研究，在接种病毒24小时后，与未接种病毒的正常饮食小鼠相比，接种病毒的小鼠心肌中有30个基因存在表达差异。在高脂饮食小鼠组，与未接种过病毒的小鼠相比，接种病毒的小鼠在24小时后，其体内有548个基因存在表达差异，有434个基因与接种病毒的正常饮食小鼠存在表达差异。

图4 施用Spp病毒诱导HFD小鼠心脏转录组长期变化（图源：[1]）

3周后，正常饮食小鼠不管是否接种病毒，两者之间不再存在差异表达的基因，但高脂饮食小鼠体内仍存在209个差异表达基因，69个基因表达上调，140个基因表达下调。上调的基因大多具有GTP酶活性和GTP结合能力，下调的基因大多具有电子转移活性和质子跨膜转运活性。在下调的基因中，涉及到了线粒体呼吸链的三个基因家族。

此外，研究人员发现，在接种病毒6周后，正常饮食小组不管是否接种过病毒，两组小鼠心脏的纤维化情况并没有明显差异，但接种Spp病毒的高脂饮食小鼠心肌却出现明显的纤维化情况。

图5 接种Spp病毒的高脂饮食小鼠心肌出现明显的纤维化（图源：[1]）

超声心动图显示，接种病毒24周后，高脂饮食小鼠的心脏射血分数和缩短分数显著降低，左心室收缩末期直径和容积显著增加，这表明小鼠心肌收缩功能下降，心肌出现损伤。

综上研究表明，LDL-c促进病毒进入细胞，而高脂饮食诱导的肥胖导致病毒在机体心脏、主动脉和脂肪组织中的选择性积累，接着病毒的S蛋白引起线粒体呼吸链基因家族的长期转录抑制，导致心肌代谢异常，进而促进心肌纤维化的发展和心肌功能收缩功能障碍。

同时，我们还注意到肥胖是新冠病毒诱发心肌炎的一个重要因素，因此，保持饮食健康也是有效防护的一个基本方法。

此外，心肌炎的病程可能会持续数小时到数月不等，严重的并发症如由于扩张型心肌病或心力衰竭引起的心脏骤停。基于此，如果出现心慌、胸闷、气象等不适，需要提高警惕，一定要及时就医。

[1] Xiaoling Cao, Vi Nguyen, Joseph Tsai, et al. The SARS-CoV-2 Spike protein induces long-term transcriptional perturbations of mitochondrial metabolic genes, causes cardiac fibrosis, and reduces myocardial contractile in obese mice. bioRxiv 2023.01.05.522853; doi: https://doi.org/10.1101/2023.01.05.52285