Nature：恢复活力的免疫细胞能更好地清除大脑中的有毒废物

摘要：根据圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员的一项研究，激活生活在大脑周围组织中的免疫细胞，可以改善大脑中的液体流动和废物清除，可能有助于治疗甚至预防神经退行性疾病，如阿尔茨海默氏症和帕金森症。

阿尔茨海默症、帕金森氏症和许多其他神经退行性疾病的特征是大脑中有破坏性的蛋白质簇。科学家们花费了巨大的努力，通过清除这些有毒物质来寻找治疗这种疾病的方法，但取得的成功有限。

现在，位于圣路易斯的华盛顿大学医学院的研究人员发现了一种创新的方法，可以改善大脑中的废物清除，从而可能治疗甚至预防神经退行性疾病。他们表明，大脑周围的免疫细胞会影响废物从大脑中清除的效率，而这种免疫细胞在老年小鼠、人和患有阿尔茨海默氏症的小鼠中受损。此外，他们还发现，用一种免疫刺激化合物治疗老年小鼠可以使免疫细胞恢复活力，并促进大脑废物的清除。

这一发现发表在11月9日的《自然》杂志上，提出了一种阻止衰老对大脑影响的新方法。

图1 研究人员发现大脑周围的免疫细胞会影响废物从大脑中清除的效率（图源：[1]）

资深作者Jonathan Kipnis博士说:“从神经元如何死亡的角度研究阿尔茨海默症已经很多年了，但还有其他细胞，如大脑外围的免疫细胞，也可能在阿尔茨海默症中发挥作用。我们似乎不太可能复活死亡或濒死的神经元，但位于大脑边缘的免疫细胞是治疗与年龄有关的大脑疾病的一个可行目标。它们更容易获得，可以被下药或替换。在这项研究中，我们用一种可以激活老年免疫细胞的分子来治疗老年小鼠，它在改善大脑的液体流动和废物清除方面起了作用。这有望成为治疗神经退行性疾病的一种方法。”

Kipnis是正在蓬勃发展的神经免疫学领域的专家，该领域研究免疫系统如何影响健康和疾病中的大脑。2015年，他发现了一个血管网络，可以将大脑中的液体、免疫细胞和小分子引流到许多免疫系统细胞所在的淋巴结。去年，他和同事们证明，当与一种旨在改善大脑液体和碎片排出的治疗相结合时，一些实验性阿尔茨海默症疗法在小鼠身上更有效。

在这项研究中，Kipnis和博士后研究员、论文的第一作者Antoine Drieu博士着手了解生活在大脑血管系统和轻脑膜(紧围绕大脑和脊髓的组织)中的免疫细胞所起的作用。他们将这些细胞称为实质边界巨噬细胞，因为它们位于脑脊液和脑组织之间的界面。

图2 PBMs不同于小胶质细胞和CSF和ISF样本（图源：[1]）

通过对小鼠的研究，Kipnis、Drieu和同事们发现，这种巨噬细胞调节着动脉的运动，而动脉的运动反过来又控制着流经大脑的液体的清洁流动。当这些巨噬细胞被耗尽或受损时，碎片就会在大脑中堆积起来。

Drieu说:“在许多神经退行性疾病中，比如阿尔茨海默氏症、中风、帕金森症和多发性硬化症，脑脊液流量都会受到损害。”“如果我们可以通过增加这些巨噬细胞来恢复大脑中的液体流动，也许我们可以减缓这些疾病的发展。这是一个梦，但谁知道呢?这可能行得通。”

进一步的研究表明，阿尔茨海默氏症患者和患有类似阿尔茨海默氏症的小鼠的实质边界巨噬细胞发生了改变:免疫细胞消耗和处理废物的能力下降，不能有效地调节液体流动。

图3 PBM消耗的后果（图源：[1]）

从50岁左右开始，作为正常衰老的一部分，人们开始经历脑液流量的下降。同样的事情也发生在年长的小鼠身上。Kipnis, Drieu和同事们发现，在老龄小鼠中，对废物清除和液体流动最重要的边界巨噬细胞是稀缺的。当他们用一种增强巨噬细胞活性的蛋白质处理老年小鼠时，边缘巨噬细胞的行为开始变得更像年轻小鼠的巨噬细胞。此外，治疗改善了小鼠大脑中的液体流动和废物清除。

“总的来说，我们的研究结果表明，实质边界巨噬细胞可能被靶向用于缓解与衰老和阿尔茨海默病相关的大脑清除缺陷，我正在和同事们讨论如何在衰老的大脑中替换或恢复这些细胞，并作为治疗阿尔茨海默症的一种方法。我希望有一天我们能够通过这种方法来减缓或延缓与年龄有关的脑部疾病的发展。”

Kipnis领导的一个项目得到了美国国立卫生研究院(NIH) 1500万美元的资助，该项目旨在探索边界巨噬细胞和其他免疫细胞如何与大脑中的液体流动和排泄相互作用，从而导致衰老，以及阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病——这两种脑部疾病都会导致痴呆。目标是找到治疗神经退行性变和老年性痴呆的新疗法。共同研究者Gwen Randolph博士，Emil R. Unanue免疫学特聘教授;Marco Colonna，医学博士，Robert Rock Belliveau病理学教授;以及医学博士David Holtzman、Barbara Burton和Reuben M. morris III神经学特聘教授，他们都在更大的计划中领导项目。

[1] Parenchymal border macrophages regulate the flow dynamics of the cerebrospinal fluid