Nature新研究解答争议，为炎症性疾病的免疫机制提供新见解

先天淋巴样细胞是最近发现的白细胞家族，存在于皮肤、胃肠道、呼吸道和身体的其他屏障组织中。威尔康奈尔医学院的研究人员领导的一项新研究表明，第2组先天淋巴样细胞(ilc2)在保护这些组织免受寄生虫感染以及与过敏性炎症和哮喘相关的损伤方面起着至关重要的作用。

这一发现解决了ilc2与体内其他细胞可能存在冗余的争议。该研究还表明，由肠道神经元控制的一套独特的调节网络可能是未来药物治疗的可行靶点，以对抗慢性炎症疾病，包括哮喘、过敏和炎症性肠病(IBD)。

这项发表在11月2日《自然》杂志上的研究表明，尽管ilc2在功能上与免疫细胞T辅助性2型细胞(Th2细胞)有许多相似之处，但后者细胞类型不能充分补偿ilc2对肠道寄生虫感染和肠道炎症的保护反应的损失。为了强调这项研究的临床相关性，研究人员发现了人类ilc2的反应方式与小鼠ilc2类似的证据。

图1 研究发现ilc2在保护组织免受寄生虫感染以及与过敏性炎症和哮喘相关的损伤方面起着至关重要的作用

“这促进了我们对免疫系统复杂性的理解，并为我们未来的治疗提供了一组潜在的新靶点，”该研究的资深作者大卫·阿蒂斯博士说，他是吉尔·罗伯茨炎症性肠病研究所的主任，弗里德曼营养和炎症中心的主任，威尔·康奈尔医学院的免疫学迈克尔·科尔斯教授。

ilc2是先天淋巴样细胞家族的一部分，仅在大约12年前就被多个研究小组发现。先天淋巴样细胞存在于屏障组织中，通常被认为是抵抗各种感染的哨兵和第一反应者。但科学家也认识到，ILCs可能是了解常见炎症和自身免疫疾病的关键，如哮喘和IBD。

据认为，ilc2和Th2细胞的进化至少在一定程度上是为了保护身体免受寄生虫感染、叮咬昆虫和其他环境因素的影响。当被这类挑战触发时，两者都有助于形成所谓的2型免疫反应。这些相似之处使得研究人员认为，ilc2在功能上几乎相同，但ilc2专注于更早的、更局部的反应，而T细胞则更多地通过血液传播和流动，集中在需要的多个组织中。然而，在新的研究中，研究人员发现ilc2具有重要的免疫作用，而不是作为2型免疫应答者的多余。

图2 NMUR1 eGFP在淋巴组织和非淋巴组织中高度表达并富含ILC2s

当ilc2和Th2细胞被蠕虫感染激活时，它们都会产生一种抗蠕虫的组织保护蛋白，称为双调节蛋白(AREG)。为了确定Th2细胞是否可以补偿ilc2中这种蛋白质的损失，研究人员对小鼠进行了工程改造，使其在ilc2中选择性地删除AREG的产生，而在Th2细胞中不删除。他们发现，与ilc2正常的小鼠相比，由于抗寄生虫免疫反应能力降低，这些小鼠更容易受到肠道寄生虫感染。缺乏ILC2 AREG的小鼠也更容易受到炎症引起的肠道损伤。

图3 骨髓嵌合体小鼠在毛癣菌感染期再现了AregΔILC2小鼠的表型

“这一发现澄清了ilc2在这种组织保护反应中起着主要作用——没有它们，这种反应是不充分的，”该研究的共同第一作者、Artis实验室的博士后研究助理Hiroshi Yano博士说。

阐明一种主要免疫细胞类型的功能重要性是基础免疫学的一项重大成就，该研究结果也具有临床应用价值。研究人员表明，无论是蠕虫感染还是炎症性肠道损伤，ILC2的免疫反应都是由肠道神经元产生的信号分子选择性控制的。将这种分子注入患有实验性肠道炎症的小鼠体内，促进了ilc2中AREG的产生，并保护动物免受肠道损伤。从炎症性肠病患者身上提取的肠道ilc2的初步实验表明，这种分子也可以增强人体细胞的保护性反应。阿蒂斯博士说，这些发现表明，肠道中的神经元与ilc2交流，产生一种其他免疫细胞无法替代的保护性反应，因此提供了新的治疗机会。

[1] Neuropeptide regulation of non-redundant ILC2 responses at barrier surfaces