环境中的化学物质会增加炎症性肠病的风险

摘要：新的研究利用多个研究平台系统地识别影响胃肠道炎症的环境化学因子。

炎症性肠病(IBD)是一种以慢性胃肠道炎症为特征的疾病，在工业化国家日益普遍。虽然研究人员已经确定了大约200个与该病相关的基因标签，但对影响IBD风险和严重程度的具体环境因素了解有限。来自布里格姆妇女医院的研究人员进行了一项新的研究，该医院是麻省总医院布里格姆医疗系统的创始成员之一，利用多个研究平台系统地识别影响胃肠道炎症的环境化学剂。他们发表在《自然》杂志上的研究发现，确定了一种常见的除草剂丙酰胺，它可能会加剧小肠和大肠的炎症。

图1 影响IBD风险和严重程度的具体环境因素（图源：[1]）

“众所周知，环境因素在影响自身免疫和炎症疾病方面和遗传因素一样重要，但我们缺乏一种方法或平台来系统地确定化学候选物质对炎症的影响，”通讯作者Francisco Quintana博士说，他是布里格姆安·罗姆尼神经疾病中心的研究员，他的实验室之前研究了神经退行性变的环境决定因素。“我们的方法让我们能够识别出一种化学物质，它会破坏人体对炎症的自然‘刹车’。这种方法可以为流行病学研究确定新的化学候选物，以及调节自身免疫反应的新机制。此外，该平台还可用于治疗性抗炎药物的筛选和设计。

研究人员通过整合IBD基因数据库和环境保护署的大型数据库ToxCast进行研究，其中包括消费者、工业和农产品的生化数据。他们确定了可以调节炎症途径的化学物质，然后使用一种新的斑马鱼IBD模型来测试这些化合物，并确定它们是改善、恶化还是不影响肠道炎症。接下来，研究人员使用针对所研究化合物训练的机器学习算法来识别ToxCast数据库中可能促进炎症的其他化学物质。在前20种候选药物(其中11种用于农业)中，研究人员选择进一步研究丙酰胺，这种药物通常应用于运动场和水果和蔬菜作物以控制杂草。

在随后的细胞培养、斑马鱼和小鼠研究中，研究人员证明丙酰胺会干扰芳基烃受体(AHR)，这是一种转录因子，Quintana在2008年首次报道了它与免疫调节有关。在这项研究中，研究人员发现AHR通过抑制第二种促炎症途径(NF-κB-C/ ebp β驱动反应)来维持肠道内稳态。C/EBPβ先前被证实与IBD基因相关，但这项研究概述了遗传生物标志物导致肠道炎症增加的具体机制。

图2 TNBS诱导斑马鱼肠道炎症

研究人员目前正致力于设计纳米粒子和益生菌，以靶向他们已经识别的炎症途径。值得注意的是，美国食品和药物管理局(fda)最近批准了一种治疗银屑病的外用药膏tapinarof，它的作用是激活抗炎AHR通路，这增加了利用这一机制开发类似IBD药物的可能性。AHR通路的激活也可能与其他自身免疫性疾病的治疗有关，如多发性硬化和1型糖尿病，这些疾病是由促炎NF-κB-C/EBPβ反应驱动的类似免疫细胞(t细胞)介导的。

Quintana说:“我们发现的抗炎AHR途径可以加强以改善疾病，并且，在未来的道路上，我们还可以研究其他方法来抑制促炎NF-κB-C/EBPβ反应。”“随着我们对可能导致疾病的环境因素了解得越来越多，我们可以制定州和国家层面的策略来限制接触。在基本条件下测试时，一些化学物质似乎没有毒性，但我们还不知道几十年来长期低剂量接触或在发展初期的影响。”

[1] Sanmarco, LM et al. “Identification of environmental factors that promote intestinal inflammation” Nature DOI: 10.1038/s41586-022-05308-6