The lancet：香港科兴疫苗和mRNA疫苗接种的防护效力与不良反应

摘要：自新冠疫苗接种已进行全民普及，公众普遍关注疫苗的防护效力和不良反应。国内动态清零政策有效遏制了新冠疫情的肆虐，同时也因此无法提供大规模研究样本。此前，中国香港发生了大规模新冠疫情，在种族相同、社会情况相似、民众普遍接种灭活疫苗和mRNA疫苗的前提下，香港疫情相关数据的研究有助于更好的理解新冠疫苗的功与过。近日，The Lancet便对香港疫情的新冠疫苗数据进行了解读。

2022年7月1日，香港大学李嘉诚医学院研究团队在The Lancet Healthy Longevity发表题为“Safety of an inactivated, whole-virion COVID-19 vaccine (CoronaVac) in people aged 60 years or older in Hong Kong: a modified self-controlled case series”的研究成果（图1）[1]。研究结果表明新冠灭活疫苗不良事件发生率从0到每10万人57.49不等，第二剂后增加的风险是过敏反应（如荨麻疹、湿疹、带状疱疹等），发生率为2.61%。研究人员建议对疫苗的安全性进行持续监测。

图1 研究结果表明新冠灭活疫苗不良事件发生率（图源：[1]）

两种灭活的COVID-19疫苗，即CoronaVac（科兴）和BBIBP-CorV（国药），占全球COVID-19疫苗剂量的近一半。但是，很少有上市后临床研究评估新冠灭活疫苗的安全性，尤其是在老年人群中。一些病例报告了CoronaVac疫苗接种后的缺血性中风、血栓形成、血液疾病、面瘫和皮肤过敏等事件。尽管CoronaVac的随机对照试验未显示接种疫苗后的主要不良事件，但由于受试者数量较少，无法评估不良反应，因此疫苗不良反应研究亟需完善。

在这个改良的自我对照病例系列中，研究人员招募了2021年2月23日至2022年1月31日期间在香港接种过至少一剂CoronaVac的60岁或以上成年人。研究提取了来自医院管理局临床管理系统基于人群的电子健康记录特别关注不良事件数据（2005年1月1日至2022年2月23日）及患者人口统计资料（2018年1月1日至2022年1月31日）、过往诊断（从2018年1月1日到2022年1月31日）、用药史（从2018年1月1日到2022年1月31日）和实验室检查，包括SARS-CoV-2感染（从2018年1月1日起，至2022年1月31日）。

疫苗接种情况的详细数据由香港卫生署提供，并与医院管理局的身份证号码或护照号码相关联。根据世卫组织全球疫苗安全咨询委员会的建议，研究将疫苗接种后住院患者21天内（过敏反应2天）内特别关注的不良事件的总体发生率和30种特殊关注的不良事件的发生率与基线期相比。在2005年1月1日至2021年2月23日期间有特定事件历史的个人被排除在相应的分析之外。研究使用条件泊松回归评估了特别感兴趣的不良事件的风险，并调整了季节性影响。

研究发现：

特别关注的个体不良事件的发生率范围从每10万剂0到每10万剂31.81（血小板减少症），从每10万人0到每10万人57.49（血小板减少症），从每10万人/日0到每10万人/日1.43（血小板减少症）。在接种疫苗后21天内未观察到的特别关注的不良事件包括：I型糖尿病、亚急性甲状腺炎、微血管病、应激性心肌病、单器官皮肤血管炎和川崎病。只有三种特别关注的不良事件：冠状动脉疾病、心律失常和血栓栓塞的发生率超过每10万人20例（表1）。

表1 接种CoronaVac疫苗的人群中特别关注的不良事件发生率和全因死亡率
数据来源：[1]丨

与基线期相比，在第二次疫苗接种后2天内过敏反应的风险显著增加，发病率高达2.61%。接种第二剂后，研究人员未发现其他特别关注的不良事件风险显著增加（图2）。

图2 CoronaVac疫苗接种后21天内特别关注的不良事件调整后风险差异（图源：[1]）

到目前为止，CoronaVac的安全数据还不够多。在这个大规模、自我控制的病例系列中，与基线期相比，60岁或以上的成年人在接种CoronaVac疫苗后发生特别关注的不良事件的风险没有显著增加。在第二剂接种后2天内出现过敏反应的风险增加仅为每100万人6例。过敏反应是与所有疫苗和医药产品相关的固有风险，可由稳定疫苗的无活性赋形剂（例如聚乙二醇和聚山梨醇酯）引发，很少由疫苗的活性成分导致。CoronaVac不含上述赋形剂，但理论上存在过敏反应的风险。尽管仍然没有足够的数据来说明CoronaVac增加过敏反应的风险，但与基线期相比，第二剂后过敏反应的高风险可能归因于疫苗与细胞上的IgE交联并触发其脱粒，引发过敏反应。

2022年7月15日，香港大学李嘉诚医学院研究团队在The Lancet Infectious Diseases发表题为“Vaccine effectiveness of one, two, and three doses of BNT162b2 and CoronaVac against COVID-19 in Hong Kong: a population-based observational study”的研究成果（图3）[2]。研究结果表明面对以Omicron子变体BA.2为主的感染中，在防重症和死亡方面，针对20-59岁成年人和60岁以上老年人，两剂CoronaVac有效性分别为91.7%和69.9%，两剂BNT162b2的有效性分别为96.3%和89.3%。

图3 研究结果表明面对以Omicron子变体BA.2为主的感染中两剂新冠疫苗的有效性（图源：[2]）

2022年1月，灭活疫苗（Coronavac，科兴）和mRNA疫苗（BNT162b2，复必泰）在香港的接种覆盖率在70-79岁的成年人中仅达到46%，在80岁及以上的成年人中达到18%。Omicron变异亚系BA.2在香港的流行始于2022年1月上旬，截止2022年4月15日，BA.2导致741708例确诊病例，441945例快速抗原检测呈阳性，8856例死亡。关于疫苗针对BA.2的疫苗性能的证据很少，而香港拥有大量未感染的人群和两种被广泛接种的新冠疫苗，提供了监测疫苗对BA.2有效性的独特环境。此项研究旨在评估一剂、两剂和三剂BNT162b2和CoronaVac的疫苗有效性以及第三剂对轻度和中度感染、严重疾病和死亡的额外保护。

在这项观察性研究中，使用了香港医院管理局统计的COVID-19住院患者的轻度、中度、重度或致命疾病的个人病例数据，以及香港统计的BNT162b2和CoronaVac接种人口普查信息和覆盖数据。研究使用负二项式模型，调整年龄、性别和工作日，以估计一剂、两剂和三剂BNT162b2和CoronaVac疫苗的有效性，以及剂量和疫苗类型的相对有效性。

研究发现：

在2021年12月31日至2022年3月16日期间，已有962557人确认感染了SARS-CoV-2。其中，在2021年12月31日至2022年2月15日期间，有5566人（0.6%）被记录为患有轻度或中度疾病；40例（<0.1%）被列为轻度或有致命结果；在整个研究期间，8875（0.9%）人进展至重症；6866人（0.7%）死亡。

截至2022年3月16日，香港已接种13200万剂疫苗。接种两剂BNT162b2的人在第二次接种后发生重症或死亡的中位时间为167天，而接种两剂CoronaVac的人则为125天。在接种第三剂疫苗后出现重症或死亡的中位时间：BNT162b2为44，CoronaVac为61天。严重疾病和死亡主要发生在未接种疫苗的人群中。

两剂疫苗在20-59岁的成年人中对严重疾病具有很高的有效性，其中BNT162b2为96.3%，CoronaVac为91.7%；两剂疫苗对60岁以上老年人的有效性差异较大，BNT162b2为89.3%，CoronaVac为69.9%。当按年龄进一步分类时，在60-69岁人群中有效性：两剂BNT162b2为91.1%，两剂CoronaVac为79.3%；在80岁以上人群中有效性：两剂BNT162b2为86.9%，两剂CoronaVac为58.2%；在80岁以上人群中有效性：两剂BNT162b2为90.3%%，两剂CoronaVac为63%。

两种三剂疫苗对重症防护率为97.9%，对死亡防护率为98.6%；接种三剂BNT162b2的人在第三次接种后发生重症或死亡的中位时间为44天，而接种三剂CoronaVac的人则为61天；三剂疫苗在20-59岁的成年人中对严重疾病具有很高的有效性，其中BNT162b2为73.5%，CoronaVac为51%。

此项研究使用了香港疫苗接种计划的详细人群数据和个人水平的COVID-19病例数据来估计在第五次感染的大部分未感染人群中一剂、两剂和三剂BNT162b2和CoronaVac疫苗的疫苗有效性。两剂或三剂BNT162b2或CoronaVac对所有年龄段的严重疾病和死亡提供了很高水平的保护。两剂CoronaVac的疫苗有效性减低，特别是对于80岁或以上的人。两种疫苗的第三剂疫苗都恢复了对轻度或中度疾病的一些保护作用，但研究只能估计接种第三剂疫苗后较短时期内的疫苗有效性，目前尚不清楚这种保护作用能持续多久。

研究有一些局限性。首先，研究使用人口普查数据来构建源人口，但疫苗状态的差异人口流动都可能影响估计的有效性；此外，研究实时估计了疫苗的有效性，记录事件可能存在一些迟，或者错过了未报告的感染，这可能会低估病例数并高估风险人群的分母。其次，不同疫苗状态的检测要求存在一定差异，尤其是因职业需要定期检测的人群。然而，我们预计疫苗对严重后果的有效性估计只会略微容易受到与测试要求相关的偏差的影响；第三，根据当地指南，研究假设第2种疫苗类型与第1种疫苗类型相匹配，然而，少数人可能接种不同类型疫苗；第四，严重COVID-19结果包括氧气补充或治疗；香港年轻人偏爱BNT162b2疫苗，而老年人则偏爱CoronaVac。我们通过按年龄分层、性别和日历日调整估计值来解决这种混淆。

[1] Wan EYF, Wang Y, Chui CSL, et al. Safety of an inactivated, whole-virion COVID-19 vaccine (CoronaVac) in people aged 60 years or older in Hong Kong: a modified self-controlled case series. Lancet Healthy Longev. 2022 Jul;3(7):e491-e500. doi: 10.1016/S2666-7568(22)00125-8. Epub 2022 Jul 4. PMID: 35813276; PMCID: PMC9252509.
[2] McMenamin ME, Nealon J, Lin Y, et al. Vaccine effectiveness of one, two, and three doses of BNT162b2 and CoronaVac against COVID-19 in Hong Kong: a population-based observational study. Lancet Infect Dis. 2022 Jul 15:S1473-3099(22)00345-0. doi: 10.1016/S1473-3099(22)00345-0. Epub ahead of print. PMID: 35850128; PMCID: PMC9286709.