PNAS揭示了人类内源性逆转录酶的结构

摘要：根据罗格斯大学的一项研究表明，人类内源性逆转录酶的晶体结构与HIV逆转录酶相似，HIV逆转录酶是一种众所周知的易处理药物靶标，它将有助于设计治疗癌症和其他疾病的药物。

这项研究发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上，描述了内源性逆转录酶的高分辨率三维结构——特别是人类内源性逆转录病毒- k (HERV-K)逆转录酶(RT)。过去的研究发现，人类基因组的很大一部分是由过去病毒感染遗留下来的重复元素组成的，这些重复元素与包括癌症在内的一系列严重疾病有关。

根据这项研究，该结构为RT抑制剂提供了治疗机会——用于治疗艾滋病毒感染或艾滋病的抗逆转录病毒药物，以及用于癌症、自身免疫和神经退行性疾病的乙肝药物。

图1 核苷酸类似物依赖性抑制HIV-1和HERV-K RTs的DNA聚合活性

罗格斯大学生物技术和医学中心(CABM)的常驻教员、生物技术公司ROME Therapeutics的科学顾问委员会成员Eddy Arnold说:“这项研究标志着我们在了解内源性逆转录病毒以及它们如何靶向治疗疾病方面迈出了重要的一步。”

图2 NVP和EFV依赖性抑制HIV-1和HERV-K RTs的DNA聚合活性

罗格斯大学杰出教授、化学和化学生物学理事会教授阿诺德说:“确定HIV RT的结构特征是设计对抗这种致命病毒的新药物的一个关键转折点。”“同样，对人类内源性RT的更深入的研究可能会为癌症和其他严重疾病的新疗法铺平道路。”

根据过去的研究，基因组中的重复元素，如HERV-K，经常在癌症中过度表达，并引发生物病毒模仿反应，可以改变肿瘤的微环境。

这项研究由罗马治疗公司(ROME Therapeutics)的研究人员共同撰写。该公司是一家生物技术公司，旨在通过研究黑暗基因组(Dark Genome)开发治疗癌症和自身免疫性疾病的新疗法。黑暗基因组是一组庞大的未知遗传物质，占人类基因组的60%以上。

HERV-K RT结构概述

罗马科学官Dennis Zaller说:“在这份报告中，我们描述了一种内源逆转录酶的晶体结构，一种被称为HERV-K RT的逆转录酶，并表明它与HIV逆转录酶有显著的相似之处，HIV逆转录酶是一种众所周知的可控制的药物靶标。”“这一成就是黑暗基因组领域的一个里程碑，为基于人类基因组中已建立的抗病毒靶点的基于结构的药物设计提供了机会。这项工作是罗马杰出的结构生物学团队和晶体学家合作的结果。”

[1] Eric T. Baldwin, Matthias Götte, Egor P. Tchesnokov, Eddy Arnold, Margit Hagel, Charles Nichols, Pam Dossang, Marieke Lamers, Paul Wan, Stefan Steinbacher, Donna L. Romero. Human endogenous retrovirus-K (HERV-K) reverse transcriptase (RT) structure and biochemistry reveals remarkable similarities to HIV-1 RT and opportunities for HERV-K–specific inhibition. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2022; 119 (27) DOI: 10.1073/pnas.2200260119